Дефекты ферментов фолатного цикла (4 полиморфизма)

Ген, полиморфизм

 

«нейтраль-ный» аллель

Аллель «риска»

Возможные проявления генотипов с аллелями «риска»

MTHFR: 677 C>T (Ala222Val) (Метилентетрагидрофолатредуктаза)

 

С/С

С/Т, Т/Т частота 30-40%

Снижение функциональной активности фермента. 3-х кратное повышение риска кардиоваскулярных заболеваний в молодом возрасте, тромбоэмболии. Невынашивание беременности, поздний гестоз, преэклампсия, отслойка плаценты. Антенальная гибель плода, задержка и дефекты внутриутробного развития плода. Увеличение риска развития колоректальной аденомы в 3 раза при генотипе Т/Т. Риск развития рака молочной железы. Усиление побочных эффектов химиотерапии.

MTHFR: 1298 A>C (Glu429Ala) (Метилентетрагидрофолатредуктаза)

 

А/А

А/С, С/С частота 20-30%

Снижение функциональной активности фермента. Риск развития тромбозов. Невынашивание беременности, поздний гестоз. При генотипе С/С повышен риск эмбриональных опухолей.

MTR: 2756 A>G (Asp919Gly)  (Метионин синтетаза)

 

А/А

А/G, G/G частота 20-30%

Снижение функциональной активности фермента. Повышение уровня гомоцистеина в крови. Нарушение развития плода – незаращение нервной трубки, повышение риска развития синдрома Дауна.

MTRR: 66 A>G (Ile22Met)  (Метионин-синтетаза-редуктаза )

 

А/А

А/G, G/G частота 40-50%

Снижение функциональной активности фермента. Повышение уровня гомоцистеина в крови. Дефекты развития нервной трубки. Усиливает патологический эффект, ассоциированный с полиморфизмами генов MTHFR и MTR.

 

MTHFR

5,10-метилентетрагидрофолат-редуктаза является ключевым ферментом фолатного цикла. Одной из реакций, требующих наличия 5,10-метилентетрагидрофолата и 5-метилтетрагидрофолата, является синтез метионина из гомоцистеина (путь реметилирования в обмене гомоцистеина). В этой реакции MTHFR играет ключевую роль, восстанавливая 5,10-метилентетрагидрофолат до 5-метилтетрагидрофолата, являясь, таким образом, катализатором единственной внутри клетки реакции образования 5-метилтетрагидрофолата. Главной формой фолата в плазме является 5-метилтетрагидрофолат, несущий на себе метильную группу, необходимую для превращения гомоцистеина в метионин. Поскольку кобаламин (витамин B12) служит акцептором метильной группы 5-метилтетрагидрофолата, дефицит этого витамина приводит к "ловушке для фолата". Это тупиковый путь метаболизма, поскольку метилтетрагидрофолат не может при этом восстанавливаться до тетрагидрофолата и возвращаться в фолатный пул. Неспособность регенирировать метионин приводит к истощению запаса метионина и выбросу в кровь избытка гомоцистеина.

Гомоцистеин обладает атерогенным действием и подвергается окислительно-восстановительным преобразованиям в присутствии ионов металлов с переходной валентностью, в результате чего образуются радикалы, приводящие к окислительному разрушению липопротеинов низкой плотности. Гомоцистеин также может реагировать с SH-группами цистеина и вызывать модификацию аполипопротеинов.

Это вещество также обладает гипертензивными свойствами и реагирует с фактором релаксации, извлекаемым из эндотелия, с образованием S-нитрозогомоцистеина и супероксида. Это является причиной снижения вазодилатации. Гомоцистеин также ингибирует действие антикоагулянтов, включая синтез простациклина, активирование протеина С, экспрессию тромбомодулина, экспрессию гепарин сульфата и фибринолиз. В дополнение гомоцистеин активирует такие прокоагулянты как фактор V и фактор свертывания крови в тканях.

Ему свойственны некоторые другие действия, включая пролиферацию гладкой мускулатуры сосудов и повышение свертываемости тромбоцитов. В завершение следует остановиться на влиянии гомоцистеина на хелатные соединения меди и ингибирование лизилоксидазы, ослабляющей связь между коллагеном и эластином и приводящей к возникновению аномалий в соединительных тканях. При дефиците фолиевой кислоты в тканях организма уменьшается содержание коферментных форм фолатов, нарушается обмен ряда аминокислот и снижается скорость биосинтеза РНК и ДНК, что четко проявляется в состоянии тканей с интенсивным делением (слизистые оболочки, кожа, кровь).

Фолаты необходимы для синтеза нуклеиновых кислот. В случае дефицита фолатов во время беременности повышается риск различных дефектов у плода: Спина Бифида (spina Bifida), синдром Дауна, расщепленное нёбо (“волчья пасть”), острый лимфолейкоз у взрослых. Также характерно тяжелое течение беременности (преэклампсия, повторяющийся ранний выкидыш, задержка развития плода). Гомоцистеин свободно проходит через плаценту и может оказывать тератогенное и фетотоксическое действие. Нельзя исключить прямое токсическое действие избыточного уровня гомоцистеина на нервную систему плода.

Сочетание полиморфизмов генов фолатного цикла с низким фолатным статусом сопряжено с большим риском развития различных патологий, чем наличие каждого из этих двух факторов по отдельности.

В случае вегетарианской диеты без приема дополнительных витаминных препаратов часто наблюдается дефицит витамина B12, затрудняющий усвоение фолатов.

Метилирование ДНК — это модификация молекулы ДНК без изменения первичной нуклеотидной последовательности. У человека метилирование происходит в  «CpG-островках», расположенных в регуляторных областях генов и обеспечивает супрессию транскрипции. Одним из наиболее характерных признаков опухолевой клетки является тотальное деметилирование ее ДНК. Показано снижение степени метилирования с возрастом, что позволяет объяснить возрастание частоты рака у пожилых.  Метилирование отдельных регионов, таких как перицентромерный гетерохроматин повышает структурную стабильность ДНК.

Существуют эпидемиологические доказательства того, что достаточное содержание фолатов в диете уменьшает риск развития определенных опухолей.

 

MTR

Ферментом, непосредственно осуществляющим ?метилирование гомоцистеина (обратное превращение гомоцистеина в метионин), является витамин В12-зависимая метионин-?синтетаза.

У носителей  аллеля G происходит более выраженное снижение гомоцистеина в плазме в ответ на повышение фолатов в пище.

MTRR

Метионин синтетаза редуктаза.

Одной из функций метионин-синтетазы является обратное превращение гомоцистеина в метионин. В качестве кофактора в этой реакции принимает участие витамин В12 (кобаламин). Для поддержания активности метионин-синтетазы необходимо восстановительное метилирование с помощью  метионин-синтетаза-редуктазы.

Прежде чем отправить нам сообщение, ознакомьтесь, пожалуйста, с разделом Часто задаваемые вопросы

Условия обработки персональных данных

Контакты

Петроверигский пер., 10:
+7(495) 790 71 72
Китайгородский пр., 7:
+7(495) 510 49 10
Платная госпитализация:
+7(495) 628 07 23
Юридический адрес:
Петроверигский переулок, д.10, стр.3 м. "Китай-город"

Присоединяйся!

© 2013 ГНИЦ ПМ. Любое копирование и размещение в сторонних источниках информации возможно только при реальной ссылке на www.gnicpm.ru
Разработка сайта: KAI Development